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mRNA LNPs平台新偏向：体内CAR-T(M)疗法

2022-01-17

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　　2022年1月6日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究职员在国际期刊《科学》上揭晓了一篇题为CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury的研究论文。该研究批注，mRNA LNP注射可在体内直接制造CAR-T细胞，通过单次注射mRNA就可攻击特定目的，乐成攻击了小鼠的心脏成纤维细胞，恢复心力衰竭小鼠的心脏功效。

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞手艺是一种细胞免疫疗法，以患者自身的免疫细胞为靶点，直接用于对抗有害细胞。该手艺需要收罗患者的 T 细胞并在实验室中对其举行基因编辑，表达特定嵌合受体后再重新注入患者体内，从而实现靶向攻击特定细胞的目的。在这个历程中，患者就获得了针对特定抗原的免疫能力。

　(泉源于参考质料[1])

　　CAR-T疗法现在主要的应用场景是治疗癌症，但应用于心衰或其他纤维化疾病时，由于通过重编程的CAR-T细胞可以在体内存活数个月甚至数年，在此时代它们会一连攻击成纤维细胞，导致伤口愈合能力被削弱。而研究团队将mRNA封装在气泡状的微型脂质纳米颗粒(LNPs)中，通过类似于mRNA疫苗的方法注射至小鼠体内后，被封装的mRNA分子被T细胞捕获，使得T细胞获得特异性靶向攻击心肌成纤维细胞的能力。由于mRNA并未整合到T细胞的DNA上，因此具有攻击性的T细胞只会保存几天。随后，T细胞恢复正常，不再保存对成纤维细胞的攻击性。

(泉源：Science)

　　随后几天，mRNA巨头之一Moderna和Carisma Therapeutics宣布战略相助协议，以探索、开发和商业化用于癌症治疗的体内工程嵌合抗原受体单核细胞(CAR-M)疗法。关于上述相助，虽然尚未果真手艺蹊径，但应与Science的报告的概略相同。研究设计靶向目的细胞的mRNA LNP，使用mRNA的基因编辑功效对目的细胞举行重编程，使其成为具备杀伤肿瘤细胞的特定靶向CAR-M细胞。

　　此项新研究拓展了mRNA平台的应用远景。使用mRNA LNP在体内对细胞举行刷新和重编程，能够阻止古板体外CAR细胞疗法的一系列重大致外流程，大幅度降低制备难度和本钱，意味着更廉价、更易获得的个性化治疗计划。另外，由于mRNA不会进入细胞核，不会对T细胞的DNA举行编辑，因此所刷新的CAR细胞仅具有数天的攻击性，重具有潜在的可控清静性和耐受性。

　　同时，我们也应看到，作为一种全新的手艺蹊径，该手艺在现实应用于治疗中仍然保存大宗可能的问题。如关于癌症患者来说，临床入组的癌症患者，大多在此前已经接受了多线治疗，体内免疫细胞的数目和质量已经很差，能否关于mRNA LNP爆发响应，以爆发足够的CAR免疫细胞举行肿瘤杀伤尚属未知。别的，靶向性问题、递送效率问题、毒性问题等都是该手艺在现实投入应用之前必需解决的问题。

　　[1]JOEL G. RURIK et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science(2022).

　　[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

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